Le recenti scoperte relative il funzionamento del Nervo Vago offrono nuove possibilità terapeutico per molti disturbi che sono stati finora considerati attinenti psicologici o biomedici. Tra queste nuove possibilità, la stimolazione transcutanea del nervo vago, sembra essere una delle più promettenti per efficacia e non invasività del trattamento.
ABSTRACT
In questo scritto descriveremo lo stato dell’arte attuale del trattamento relativo la stimolazione transcutanea del nervo vago. Sempre più ricerche stanno dimostrando la potenziale utilità di questa interventistica clinica che, pur essendo non invasiva, riesce a manipolare efficacemente il funzionamento del nervo vago. Questo nervo, permettendo in maniera unica la comunicazione veloce tra la mente, il cervello e tutto il resto del corpo, rappresenta di fatto una modalità strategicamente cruciale per il trattamento di molti disturbi psicologici e fisiologici in un’ottica integrata.
In this paper, we will describe the current state of the art of treatment related to transcutaneous vagus nerve stimulation. More and more research is demonstrating the potential usefulness of this clinical interventional procedure, which, while noninvasive, can effectively manipulate the functioning of the vagus nerve. This nerve, uniquely enabling fast communication between the mind, brain, and the entire rest of the body, is in fact a strategically crucial modality for the treatment of many psychological and physiological disorders from an integrated perspective.
Il nervo vago rappresenta la principale connessione nervosa tra il cervello e tutto il resto del corpo e quindi risulta strategicamente importante dal punto di vista clinico nel trattamento di numerosi disturbi considerati generalmente psicologici o di natura più fisiologica/ medica. Nell’ottica integrata, scientifica ed olistica di benessere e salute umana, la manipolazione del nervo vago offre ampie potenzialità terapeutiche proprio perché questo nervo ha una funzione sistemica molto complessa che prevede la connessione con aspetti cognitivi, emotivi e motivazionali così come la gestione infiammatoria e la comunicazione con l’enorme ecosistema di microorganismi che colonizzano il nostro organismo: il microbiota.
È noto che il cervello riceve informazioni dalle proiezioni afferenti del nervo vago (Liu et al., 2011). Queste fibre afferenti proiettano al nucleo tractus solitarius (NTS), nucleo che a sua volta proietta a diverse strutture, tra cui il locus coeruleus, la materia grigia periacqueduttale, il nucleo dorsale del rafe, il nucleo talamico paraventricolare, l’amigdala e il setto mediale (Brog et al., 1993; Van Bockstaele et al., 1999), il mesencefalo, l’ipotalamo, l’amigdala e il lobo frontale (Nomura et al., 1984; Carreno et al., 2016) e, sebbene non esista una proiezione anatomica diretta dal NST alla formazione dell’ippocampo (Castle et al., 2005), alcuni risultati suggeriscono che l’input vagale potrebbe passare attraverso l’NST e quindi raggiungere l’ippocampo probabilmente attraverso il successivo percorso multisinaptico (Broncel et al., 2018).
In letteratura esistono numerose evidenze relative gli effetti positivi della stimolazione vagale nel trattamento della depressione maggiore resistente ai farmaci (Sackeim et al., 2001; Tabitha et al., 2020). Il nervo vagale ha un ruolo anche nella gestione dello stress, modula sia l’eccitabilità intrinseca dei neuroni PVN CRF (neuroni del fattore di rilascio della corticotropina nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo (PVN), sia la segnalazione GABAergica locale dell’asse HPA, ipotalamo-ipofisi-surrene (Keller et al., 2021). La letteratura scientifica, inoltre, è concorde nel ritenere il nervo vago parte integrante di un complesso sistema di comunicazione bidirezionale tra il cervello e il tratto gastrointestinale, il cosiddetto “asse cervello-intestino” (Breit et al., 2018), network di cui fanno parte anche il sistema nervoso simpatico (per mezzo dei gangli prevertebrali), quello endocrino, quello immunitario (Bonaz, 2017), e il microbiota intestinale. Tale sistema ha quindi la funzione di regolare l’omeostasi gastrointestinale e modulare alcune espressioni emotive e cognitive del cervello (Agnoletti, 2019; Carabotti et al., 2015).
Nella definizione dell’“asse microbiota-intestinocervello-mente” (più ampia e corretta dal punto di vista epistemologico rispetto quella largamente condivisa di “asse intestino-cervello”) proposta da Agnoletti (Agnoletti, 2023), il nervo vago assume un ruolo unico e cruciale nel mettere in relazione tutte le dinamiche bio-psico-sociali che caratterizzano l’organismo umano. Alla luce di queste (ed altre) evidenze scientifiche è chiaro che “l’asse cervello-intestino” (o “l’asse microbiotaintestino-cervello-mente” nella proposta teorica di Agnoletti) stia diventando sempre più importante come bersaglio terapeutico sia per i disturbi gastrointestinali che per quelli psichiatrici, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (Bonaz et al., 2017), la depressione (Evrensel et al., 2015), il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) (Leclercq et al., 2016; Sciocco et al. 2019) ed altre tipologie di disturbi (Mariano, 2023). In un recente studio condotto dal gruppo di Rei (Rei et al., 2021) si sono analizzati gli effetti del microbiota sulla memoria di animali anziani trovando che una minore attività vagale provocava una riduzione della funzionalità dell’ippocampo. Inoltre, l’evidenza che la stimolazione del nervo vago (VNS) porti ad un miglioramento mnemonico sia negli animali (Clark et al., 1995; Clark et al., 1998) che negli esseri umani (Clark et al., 1999; Sjögren et al., 2002), supporta l’idea che potrebbe essere anche un trattamento efficace per le malattie neurodegenerative associate al declino cognitivo (Rosso et al., 2020).
Nei modelli murini la stimolazione del nervo vago (VNS) ha anche ottenuto risultati positivi per indurre una plasticità sinaptica mirata a facilitare l’estinzione dei comportamenti appetitivi e per ridurre le ricadute nelle dipendenze da droghe, in particolare cocaina (Childs, 2016) ed eroina (Liu et al., 2011). Una meta-analisi del gruppo di Ridgewell (Ridgewell et al., 2021) sulla stimolazione transcutanea del nervo vago (t-VNS) in giovani adulti sani ha riscontrato un effetto significativo, sebbene moderato, relativo al miglioramento delle prestazioni cognitive, specificatamente quelle esecutive. Il nervo vagale può essere influenzato anche dalla respirazione, dalla meditazione e dallo yoga, contribuendo alla resilienza e alla mitigazione dei sintomi dei disturbi dell’umore e dell’ansia (Breit et al. 2018).
Ma l’intervento sul nervo vago può essere però effettuato, oltre che per mezzo di esercizi corporei, anche attraverso una tenue stimolazione elettrica. Il primo dispositivo per la stimolazione elettrica del nervo vagale (iVNS) richiedeva l’impianto chirurgico di elettrodi e uno stimolatore (Beekwilder et al., 2010). I dispositivi iVNS venivano suturati sotto la pelle del torace con una dissezione laterale del collo sinistro intrapresa per esporre il nervo vago cervicale sinistro e avvolgerlo attorno a un elettrodo stimolante (Dolphin et al., 2022). Tale impianto invasivo, pur essendo un trattamento relativamente sicuro, portava con sé eventi avversi (AE), generalmente un’infezione topica dovuta all’impianto stesso (Jurgens et al., 2013) oppure al continuo alternarsi on-off della stimolazione (Ben-Menachem et al., 2015).
Fortunatamente meno frequenti sono stati gli effetti iatrogeni più gravi, ma comunque possibili, quali bradicardia e asistolia, così come la paresi delle corde vocali (Dolphin et al., 2022). La VNS invasiva (iVNS) ricevette l’approvazione normativa degli Stati Uniti per il trattamento complementare delle crisi epilettiche refrattarie al trattamento farmacologico nel 1997 e per l’uso nella depressione resistente al trattamento nel 2005 (O’Reardon et al., 2006). Un intervento di stimolazione non invasiva è la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), introdotta per altre aree del cervello già dal 1985 (Barker et al., 1985). La procedura prevede l’invio di impulsi magnetici alla corteccia cerebrale che inducono una corrente elettrica nel tessuto nervoso depolarizzando i neuroni bersaglio (Hallett et al., 2000). Relativamente all’applicazione sul nervo vagale la rTMS è stata usata, in tempi recenti, soltanto per il trattamento della depressione, efficace al pari della psicoterapia o della farmacoterapia (Akhtar et al., 2016).
Agli inizi degli anni 2000, prima sugli animali e poi sull’uomo, sono stati sviluppati sistemi VNS non invasivi (nVNS o tVNS) che eliminano la necessità di impianto chirurgico e conseguentemente annullano i rischi correlati all’interventistica chirurgica (Goadsby et al., 2013). Tali tecniche comportano l’uso di elettrodi sulla pelle per eccitare le fibre vagali afferenti e può essere eseguita attraverso il collo (VNS cervicale transcutaneo: tcVNS) oppure l’orecchio (VNS auricolare transcutaneo: t-VNS).
La tecnica di t-VNS sfrutta l’anatomia periferica del nervo vago, attivando proiezioni afferenti vagali attraverso la stimolazione del ramo auricolare del nervo vago (ABVN) all’orecchio (Peuker & Filler, 2002; Mercante et al., 2018). Per un approfondimento dei risultati della stimolazione del nervo afferente vagale auricolare (RAVANS) attraverso la respirazione rimandiamo allo studio del gruppo capitanato da Sclocco (Sclocco et al., 2019). Nella t-VNS le forme d’onda di stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo possono essere erogate con una varietà di diverse impostazioni dei parametri che variano la frequenza (Hz), l’ampiezza (mA), l’ampiezza dell’impulso (μs-msec) e la durata della stimolazione. La ricerca sta ancora determinando gli obiettivi di stimolazione ottimali (Badran et al., 2018), sebbene i due posizionamenti più comuni siano la parete anteriore del condotto uditivo esterno (trago) e la conca cilindrica (Badran et al., 2019).
Attraverso l’elaborazione dei risultati con modelli computazionali il gruppo diretto da Kreisberg (Kreisberg et al., 2021) ha valutato tre posizioni di stimolazione nell’orecchio: il trago interno, la parete inferoposteriore del condotto uditivo, la conca del cymba, tutte con un elettrodo di ritorno sulla superficie esterna del trago, considerandole sostanzialmente equivalenti per efficacia. La validità anticonvulsivante equivalente alla iVNS è stata dimostrata in studi preclinici prima che la fattibilità e il significato terapeutico di questa tecnica nell’uomo fossero dimostrati (Stefan et al., 2012) e l’evidenza di molteplici studi di imaging cerebrale funzionale confermano la significativa attivazione delle proiezioni vagali centrali attraverso questo metodo non invasivo (Kraus et al., 2013; Frangos et al., 2015; Yakunina et al., 2017).
In una ricerca sperimentale che ha coinvolto trentasei pazienti, il gruppo di Yakunina (Yakunina et al., 2018), ha verificato l’efficacia del trattamento anche per soggetti sofferenti di acufene cronico e fischi auricolari, giungendo alla conclusione che la t-VNS applicata al trago interno e alla cymba conchae nei pazienti con acufene ha soppresso con successo le aree cerebrali uditive, le aree limbiche e altre implicate nei meccanismi coinvolti nella generazione ed alla percezione dell’acufene attraverso le vie ascendenti uditive e vagali. In sintesi, la stimolazione non invasiva transcutanea del nervo vago rappresenta un intervento clinico preferenziale e complementare a molti trattamenti di disturbi psicologici e fisiologici soprattutto all’interno di una visione moderna e scientifica di benessere e salute umana che condivide i canoni di integrazione ed olismo.
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